Comment bidouiller un gène pour soigner la myopathie

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politicien
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Comment bidouiller un gène pour soigner la myopathie

Message non lu par politicien » 03 janv. 2016, 15:42:57

Bonjour,
Il y a trois semaines, en faisant le bilan de 2015, la revue Science décernait son titre de percée scientifique de l'année à la technologie d'édition des gènes nommée CRISPR/Cas9. Derrière ce sigle quasi imprononçable se cache une astucieuse et complexe boîte à outils permettant d'aller faire du couper-coller dans l'ADN. Pour schématiser, on a affaire à une sorte de kit moléculaire, dont un des éléments est capable de reconnaître une séquence bien précise du génome et d'y guider un deuxième élément, une enzyme (le Cas9 du sigle), laquelle coupera les deux brins de la double hélice d'ADN à l'endroit ou aux endroits prévus. On pourra ainsi retirer une mutation génétique intempestive ou bien insérer un troisième élément – par exemple un correctif pour le gène défectueux. Ensuite, grâce à un de ses mécanismes de réparation de l'ADN, la cellule "recollera" naturellement les bouts.

En accordant ce titre à CRISPR/Cas9, Science ne croyait pas si bien dire – ou bien avait une idée derrière la tête. En effet, au dernier jour de 2015, le 31 décembre donc, la revue a publié une rafale de trois études réalisées par trois équipes américaines différentes qui ont toutes exploité ce traitement de texte génétique afin de soigner, avec un certain succès, des souris génétiquement modifiées pour développer la plus connue et aussi la plus grave de toutes les myopathies, la myopathie de Duchenne, aussi appelée DMD pour dystrophie musculaire de Duchenne (voici les liens vers les résumés de ces articles : étude 1,étude 2, étude 3).

Cette maladie génétique est due à une coquille dans l'écriture du gène codant pour la dystrophine, une protéine qui permet, en temps normal, à la cellule musculaire de maintenir l'intégrité de sa membrane pendant la contraction du muscle. Chez les personnes atteintes de la myopathie de Duchenne, le gène de la dystrophine étant mal rédigé – en général parce qu'une petite partie du code a disparu –, la machinerie cellulaire censée le lire n'y parvient pas et la protéine n'est tout simplement pas produite. Cela fait songer à un sac doté d'une fermeture à glissière à laquelle manquerait quelques dents : impossible de l'ouvrir. Comme on peut le voir chaque année au cours du Téléthon, les conséquences de cette anomalie sont terribles.

(...)

En attendant, ces trois études, même avec des résultats assez modestes, sont une preuve que la myopathie de Duchenne est soignable grâce à CRISPS/Cas9, notamment parce que, dans le cas de ces souris, des cellules du muscle cardiaque aussi se sont mises à fabriquer de la dystrophine. Les auteurs de ces travaux soulignent tous que cette technologie serait à même d'améliorer l'état de santé de 80 % des personnes atteintes de la DMD en restaurant, ne serait-ce que partiellement, l'expression de la protéine dans les muscles. Il faudra bien sûr vérifier que la technologie du couper-coller n'a pas fait de bêtise ailleurs dans le génome des cellules.

(...)

http://passeurdesciences.blog.lemonde.f ... myopathie/
Qu'en pensez vous ?
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pierre30
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Re: Comment bidouiller un gène pour soigner la myopathie

Message non lu par pierre30 » 03 janv. 2016, 20:09:34

Il y avait un article dans Sciences et Vie qui soulignait les possibilités qui s'ouvraient aux chercheurs grâce à cet outil; et aussi les question éthiques que cela entraîne. Selon l'article, on peut maintenant insérer, modifier, activer ou inactiver un gène très facilement dans n'importe quel génome : les OGM seraient dépassés.

Peut-être que Nombrilist pourra nous en dire un mot ?

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Nombrilist
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Re: Comment bidouiller un gène pour soigner la myopathie

Message non lu par Nombrilist » 03 janv. 2016, 20:57:51

Honnêtement, je ne connais pas grand chose en génétique. Les articles du passeur de sciences sont toujours très bien écrits. Dans la maladie de Duchenne, par un "heureux" hasard, la zone mutée du gène est inutile et on peut donc l'exciser sans que cela pose de problème apparent. Du coup, il est possible d'utiliser la méthode décrite ci-dessus. Mais ce n'est pas le cas pour d'autres maladies génétiques. Cette méthode ne restaure pas le gène.

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Cheshire cat
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Re: Comment bidouiller un gène pour soigner la myopathie

Message non lu par Cheshire cat » 03 janv. 2016, 21:25:39

pierre30 » 03 Jan 2016, 20:09:34 a écrit :Il y avait un article dans Sciences et Vie qui soulignait les possibilités qui s'ouvraient aux chercheurs grâce à cet outil; et aussi les question éthiques que cela entraîne. Selon l'article, on peut maintenant insérer, modifier, activer ou inactiver un gène très facilement dans n'importe quel génome : les OGM seraient dépassés.

Peut-être que Nombrilist pourra nous en dire un mot ?
Cela a également fait la une du numéro d'octobre 2015 de Pour la Science.
Crispr-cas9 ne va pas rendre dépassés les OGM mais une méthode plus performante et précise pour modifier les gènes d'un organisme.
Pour ce qui est des questions thérapeutique, il y a des résultats préliminaires prometteurs,
mais il faudra surement attendre pour avoir des applications, compte tenu des contraintes en la matière.
Nombrilist » 03 Jan 2016, 20:57:51 a écrit :Honnêtement, je ne connais pas grand chose en génétique. Les articles du passeur de sciences sont toujours très bien écrits. Dans la maladie de Duchenne, par un "heureux" hasard, la zone mutée du gène est inutile et on peut donc l'exciser sans que cela pose de problème apparent. Du coup, il est possible d'utiliser la méthode décrite ci-dessus. Mais ce n'est pas le cas pour d'autres maladies génétiques. Cette méthode ne restaure pas le gène.
Si !Cette méthode permet de remplacer un élément précis du génome par une autre séquence choisie arbitrairement.

Il faut voir ses applications potentielles selon les cas :

1: fabrication d'OGM. Cela ne pose pas plus de problèmes éthiques que les méthodes classiques. On notera qu'en rendant les choses plus facile, cela pourrait accroitre le nombre d'OGM disponibles. Certains y verront un bien , d'autres un mal.

2: traitement de personnes atteintes de maladies génétiques (ou éventuellement d'autres maladies difficiles à soigner). Il faudra trouver au cas par cas des vecteurs pour amener le traitement au type de cellules ciblées. On notera que si la méthode a un bon rendement, on ne peut exclure qu'elle conduise dans certains cas à des perturbations du fonctionnement des cellules, éventuellement jusqu'au cancer. Il y a également un risque de modification des cellules germinales, ce qui nous amène à:

3: Modification des embryons ou des gamètes afin que l'enfant à naitre ne soit pas porteur de gènes de maladies génétiques, voire soit porteur de gènes supposés supérieurs.
La on est un peu dans la science fiction. Les obstacles pour faire cela de façon sure me paraissent pour l'instant difficiles à surmonter.
“On commence par se tromper soi-même ; et ensuite on trompe les autres. ”
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Re: Comment bidouiller un gène pour soigner la myopathie

Message non lu par Nombrilist » 04 janv. 2016, 00:18:22

Tu as raison, j'aurais du être plus précis et dire: "Mais ce n'est pas le cas pour d'autres maladies génétiques qui touchent les muscles".

"Cette méthode permet de remplacer un élément précis du génome par une autre séquence choisie arbitrairement."

J'aurais dit "Cette méthode permet de remplacer une séquence précise d'un gène par une autre séquence choisie arbitrairement." A condition de pouvoir insérer une copie du gène dans la cellule qui puissent s'hybrider avec le gène défectueux, histoire que les enzymes remettent les bases voulues à l'endroit excisé. A mon avis, on ne peut donc pas ajouter des gènes selon cette méthode. Comme l'explique le passeur, cela nécessite que la cellule dispose des outils nécessaire à la réparation de l'ADN. Ce qui n'est pas le cas des cellules musculaires.
Modifié en dernier par Nombrilist le 04 janv. 2016, 07:23:03, modifié 1 fois.

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Snark
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Re: Comment bidouiller un gène pour soigner la myopathie

Message non lu par Snark » 04 janv. 2016, 06:47:45

pierre30 » 03 Jan 2016, 20:09:34 a écrit:
Il y avait un article dans Sciences et Vie qui soulignait les possibilités qui s'ouvraient aux chercheurs grâce
à cet outil; et aussi les question éthiques que cela entraîne.
Il y a de très bons OGM : L'insuline de synthèse est produite par une bactérie
génétiquement modifiée qui une fois trempée dans un liquide vous produit de l'insuline à pas cher .

Le problème de beaucoup d'OGM agricoles est l'absence de controles .
Ils servent à déverser abondamment du glyphosate auquel ils résistent ...
ainsi que les mauvaises herbes que ce désherbant finit par sélectionner .

Quant à leur rendement , il y a de nombreux échecs , le coton en Inde par exemple .
Voir ou lire 'Le monde selon Monsanto' à ce sujet .

https://www.youtube.com/watch?v=6fAnwS4nB7o
Et pendant ce temps là le permafrost décongèle .

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Re: Comment bidouiller un gène pour soigner la myopathie

Message non lu par pierre30 » 04 janv. 2016, 08:12:18

Je n'ai pas bien compris le cas des cellules musculaires. La'outil permet donc de modifier un gène existant, mais ne permettrait pas d'en insérer un nouveau, c'est ça ?

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Plouz
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Re: Comment bidouiller un gène pour soigner la myopathie

Message non lu par Plouz » 04 janv. 2016, 18:37:52

pierre30 » 04 Jan 2016, 08:12:18 a écrit :Je n'ai pas bien compris le cas des cellules musculaires. La'outil permet donc de modifier un gène existant, mais ne permettrait pas d'en insérer un nouveau, c'est ça ?
Je n'ai pas bien compris tous les détails mais visiblement ça permet de bidouiller du géne à pas cher .
Pourquoi pas si c'est pour une bonne cause façon soin de la myopathie .
Dans la mesure où la bagarre pour le brevet est déjà engagée entre des leaders pas forcément sympathiques
de l'agro chimie il y a de quoi rester vigilants

http://www.technologyreview.com/news/53 ... all-match/
La foi qui soulève les montagnes ferait mieux de les aplatir ( le capitaine Haddock ) .

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Re: Comment bidouiller un gène pour soigner la myopathie

Message non lu par Nombrilist » 04 janv. 2016, 18:38:48

Les cellules musculaires sont particulières. Elles comportent énormément de noyaux, là où une cellule normale n'en contient qu'un. Je suppose (mais sans certitude) que le fait que la cellule soit assez fine et longue est à l'origine de cette multitude de noyaux: l'ARNm, issu des noyaux est ainsi mieux réparti dans l'ensemble de la cellule que si il ne provenait que d'un seul endroit (ce n'est que mon hypothèse).

Les outils développés par les scientifiques marchent comme ceci: supposons que j'ai un gène qui s'écrive ATGAGTCTGCTTCATCTCACTGCATGCATGGCT et que chez les personnes atteintes de myopathie, la partie en gras soit ATGAGTCTGCTTTGACTCACTGCATGCATGGCT

TGA est ce que l'on appelle un codon-stop. En temps normal, ATGAGTCTGCTTCATCTCACTGCATGCATGGCT donne une protéine à 12 acides aminés, mais ATGAGTCTGCTTTGACTCACTGCATGCATGGCT donne une protéine à 4 acides aminés. On comprend facilement que celle-ci ne remplit donc pas le rôle qui devrait lui être dévolu.

La technique des scientifiques est d'envoyer dans les cellules musculaires une enzyme dite de restriction qui va exciser le motif TGA et la machinerie cellulaire recolle les deux brins d'ADN, ce qui donne ATGAGTCTGCTTCTCACTGCATGCATGGCT. Le gène n'est pas vraiment réparé car il ne donne alors qu'une protéine à 11 acides aminés (il manque la protéine correspondant à CAT). Mais apparemment, ce n'est pas gênant car la protéine reste fonctionnelle (ce qui est plutôt un sacré coup de bol).

Pour réparer le gène, il faudrait envoyer des copies du brin d'ADN complémentaire au gène à réparer en même temps que l'enzyme de restriction. Le brin complémentaire est TACTCAGACGAAGTAGAGTGACGTACGTACCGA (à la place d'un G, on met un C, à la place d'un A, on met un T, et réciproquement).

On a alors hybridation du gène excisé et des copies du brin complémentaire, car A attire T et G attire C (et réciproquement):

ATGAGTCTGCTT___CTCACTGCATGCATGGCT (les tirets sont juste là pour marquer un trou)
TACTCAGACGAAGTAGAGTGACGTACGTACCGA

La machinerie cellulaire est alors capable de replacer les bonnes bases, soit CAT au bon endroit. Le gène est alors réparé. La cellule musculaire semble incapable de le faire.

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Re: Comment bidouiller un gène pour soigner la myopathie

Message non lu par pierre30 » 05 janv. 2016, 10:24:00

Merci Nombrilist. C'est quand même épatant qu'on arrive à comprendre et à modifier ce mécanisme.

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Mesoke
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Re: Comment bidouiller un gène pour soigner la myopathie

Message non lu par Mesoke » 05 janv. 2016, 13:50:19

Il y a un super article de Podcast Science qui décrit dans le détail l'histoire de la découverte de CRISPR / CAS9, son utilisation par les bactéries, comment les humains ont fait pour l'appliquer au génie génétique, les potentialités du bidule, etc. En audio ça dure 2h30 (idéal pour un voyage en voiture), sinon il y a le dossier texte.

Pour l'instant ça sert pas mal aux généticiens pour étudier les effets des gènes : avec ce procédé on peut très facilement, rapidement et pour pas cher inactiver un gène de notre choix, et voir ce que ça donne sur une bestiole. Ca va faire un bond de géant à la génétique. D'après l'article cité plus haut, avant il fallait des mois, plein de manips chimiques et quelques milliers d'euros pour bidouiller un gène. Maintenant c'est une semaine et quelques dizaines d'euros, pour un résultat plus fiable.
Le problème de beaucoup d'OGM agricoles est l'absence de controles .
Ils servent à déverser abondamment du glyphosate auquel ils résistent ...
ainsi que les mauvaises herbes que ce désherbant finit par sélectionner .
L'autre problème c'est que c'est un outil qui est uniquement au service de l'agriculture industrielle qui, elle, ne bosse que pour l'industrie agro-alimentaire, qui alimente la grande distribution. Bref c'est un outil mis en oeuvre uniquement pour corriger des effets néfastes de la grande monoculture, c'est une mauvaise béquille pour masquer un problème plus profond qu'on pourrait plutôt régler de manière intelligente.

pierre30
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Re: Comment bidouiller un gène pour soigner la myopathie

Message non lu par pierre30 » 05 janv. 2016, 13:56:53

Oui je suis bien d'accord avec l'idée de la béquille.

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